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Résumé
Les résultats favorables de deux essais cliniques de phase III de grande envergure portant sur le fingolimod (FTY720) ont récemment été publiés. Selon ceux-ci, le fingolimod réduirait significativement le taux de poussées de sclérose en plaques (SP), et l’un des deux essais suggérerait même que ce médicament ralentit la progression de la maladie. Le fabricant, Novartis International AG, a annoncé qu’il avait déposé une demande d’autorisation de mise en marché en décembre 2009 auprès des autorités des États-Unis et de l’Union européenne. À ce jour, aucun immunomodulateur oral n’a encore été approuvé pour le traitement de la SP. Les résultats ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine le 20 janvier 2010, en même temps qu’un article faisant état quant à lui des résultats d’une étude clinique portant sur un autre traitement oral, à savoir la cladribine.
Il s’agit d’une nouvelle classe de médicaments en développement pour le traitement de la sclérose en plaques. Le FTY720 se lie à un site d’amarrage du récepteur de la sphingosine-1-phosphate présent sur les cellules immunitaires, dont les cellules T et les cellules B, qui interviennent dans la détérioration du système nerveux central. Ce médicament semble favoriser le maintien des cellules immunitaires dans les ganglions lymphatiques, où elles ne sont pas très nuisibles, et les empêcher de migrer vers le cerveau et la moelle épinière, où elles peuvent causer des dégâts considérables. NEJM. Publication en ligne. 20 janvier 2010.Détails
1. Essai comparatif avec placebo portant sur le fingolimod (FTY720) administré oralement et la SP cyclique
Lors des phases II et III d’une étude clinique portant sur le fingolimod oral, modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, ce médicament a permis de réduire de façon significative le taux de poussées de SP et d’améliorer les résultats obtenus par IRM (imagerie par résonance magnétique), comparé soit à un placebo, soit à l’interféron bêta‑1a administré par voie intramusculaire.
Pour cette étude aléatoire et à double insu d’une durée de 24 mois, les chercheurs avaient recruté des personnes atteintes de SP cyclique (poussées-rémissions) qui présentaient les caractéristiques suivantes : 1) être âgé entre 18 et 55 ans; 2) avoir un score de 0 à 5,5 sur l’échelle étendue d’incapacité de Kurtzke (graduée de 0 à 10, où 10 correspond au degré d’incapacité le plus élevé); 3) avoir subi au moins une poussée de SP au cours des douze mois précédents ou deux poussées ou plus au cours des 24 mois précédents. Les participants ont reçu soit une dose quotidienne orale de fingolimod (à raison de 0,5 mg ou de 1,25 mg), soit un placebo. Le taux de poussées annualisé (principal critère d’évaluation) et la durée de la période précédant l’évolution des incapacités (critère d’évaluation secondaire) constituaient les paramètres d’évaluation.
Des 1272 participants initialement inscrits à l’étude, 1033 ont terminé celle-ci, soit 81,2 %. Le taux annualisé de poussées de SP a été de 0,18 dans le groupe fingolimod 0,5 mg, de 0,16 dans le groupe fingolimod 1,25 mg, et de 0,4 dans le groupe témoin (P<0,001 pour les deux doses par rapport au placebo). Les deux doses de fingolimod (0,5 mg et 1,25 mg) ont permis de réduire significativement le risque de progression des incapacités durant la période de 24 mois (rapport des risques instantanés : 0,70 et 0,68 respectivement; P=0,02 par rapport au placebo dans les deux cas). La probabilité cumulative de la progression des incapacités (confirmée après 3 mois) était de 17,7 % pour le fingolimod 0,5 mg, de 16,6 % pour le fingolimod 1,25 mg, et de 24,1 % pour le placebo. Les deux doses ont permis d’obtenir de meilleurs résultats que le placebo quant aux mesures obtenues par IRM (nombre de lésions nouvelles ou agrandies pondérées en T2 et de lésions rehaussées par le gadolinium et atrophie cérébrale; P<0,001 pour toutes les comparaisons à 24 mois). Parmi les causes d’abandon et les événements indésirables, mentionnons la bradycardie, un bloc atrioventriculaire en début de traitement, un œdème maculaire, une élévation des taux d’enzymes hépatiques et une légère hypertension.
Comparées au placebo, les deux doses de fingolimod ont permis de réduire significativement le taux de poussées de SP et le risque de progression des incapacités et d’améliorer les résultats obtenus par IRM. Ces bienfaits devront toutefois être évalués en fonction des risques possibles à long terme.
2. Fingolimod oral ou interféron intramusculaire pour le traitement de la forme cyclique de sclérose en plaques
Dans une étude en double insu et double placebo d’une durée de 12 mois, 1292 personnes atteintes de SP cyclique qui avaient subi au moins une poussée récente de SP ont été réparties au hasard et ont reçu soit une dose orale quotidienne de fingolimod (à raison de 0,5 mg ou de 1,25 mg), soit 30 µg d’interféron bêta-1a (médicament approuvé pour le traitement de la SP) administré par injection intramusculaire, une fois par semaine. Le principal paramètre d’évaluation était le taux annualisé de poussées de SP; le nombre de lésions nouvelles ou agrandies pondérées en T2 à 12 mois et la progression continue des incapacités pendant au moins trois mois constit uaient quant à eux les principaux paramètres d’évaluation secondaires.
En tout, 1153 participants (89 %) ont terminé l’étude. Les chercheurs ont constaté que le taux annualisé de poussées de SP était plus bas dans les deux groupes auxquels le fingolimod avait été administré – 0,20 (intervalle de confiance [CI] à 95 % : de 0,16 à 0,26) pour le groupe ayant reçu la dose de 1,25 mg, et 0,16 (CI à 95 % : de 0,12 à 0,21) pour le groupe ayant reçu la dose de 0,5 mg – que dans le groupe auquel on avait administré l’interféron (0,33; CI à 95 % : de 0,26 à 0,42; P<0,001 pour les deux comparaisons). Notons par ailleurs que les résultats d’IRM allaient dans le sens des résultats principaux. Aucune différence notable n’a été observée entre les groupes à l’étude quant à la progression des incapacités. Deux infections mortelles sont survenues dans le groupe traité par le fingolimod 1,25 mg : une infection généralisée à herpesvirus varicellae et une encéphalite herpétique. D’autres effets indésirables ont été observés parmi les participants recevant le fingolimod : infections non mortelles à herpesvirus varicellae, bradycardie, bloc atrioventriculaire, hypertension, œdème maculaire, cancer de la peau et taux élevés d’enzymes hépatiques.
Cette étude a démontré que le fingolimod oral était plus efficace que l’interféron bêta-1a quant à la réduction du taux de poussées de SP et aux résultats d’IRM chez les personnes atteintes de SP. Des études de plus longue durée seront nécessaires pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement au-delà d’un an.
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