Les dernières nouvelles sur la recherche en SP présentées au 65e Congrès de l’Académie américaine de neurologie

Le mois dernier, le 65e Congrès de l’Académie américaine de neurologie (AAN), soit le congrès international annuel le plus important dans le domaine des neurosciences, a eu lieu à San Diego, en Californie. Plus de 10 000 neurologues, étudiants en médecine et chercheurs y ont assisté. Au cours de cet événement d’une semaine, les participants ont été informés des plus récents progrès de la recherche lors de séminaires, de présentations scientifiques et d’ateliers novateurs, tout en profitant d’occasions de réseautage avec d’autres professionnels de la neurologie.

Parmi les sujets abordés, mentionnons les troubles du mouvement, le vieillissement, la maladie d’Alzheimer, la science du comportement et, surtout, la recherche fondamentale et les avancées dans le domaine de la sclérose en plaques (SP). Les chercheurs exposaient leurs résultats et répondaient aux questions de l’auditoire dans le cadre de présentations par affiches ou de sessions scientifiques comprenant des présentations groupées par sujet. Les sessions réservées aux essais cliniques en SP, dont les résultats sont détaillés plus loin, furent particulièrement intéressantes.

Avantages de la bithérapie comparativement à la monothérapie

Le Dr Fred Lublin, du Centre hospitalier Mont Sinaï, à New York, et le Dr Jerry Wolinsky, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas, ont exposé les progrès accomplis au cours de la période de prolongation de la phase III de l’essai CombiRx. Cet essai clinique, lancé en 2005, mettait à contribution 1 018 personnes et avait pour but de comparer les effets d’un traitement associatif, par l’interféron bêta-1a (Avonex^MD, Biogen) et l’acétate de glatiramère (Copaxone^MD, Industries pharmaceutiques Teva) à l’administration d’un seul de ces médicaments. Les résultats du suivi à long terme montrent que la bithérapie n’est pas parvenue à réduire le taux de poussées de SP.

Pourcentage de patients ayant subi des poussées au cours des trois années de l’étude :

• Bithérapie : 23,1 %
• Monothérapie – acétate de glatiramère : 20,5 %
• Monothérapie – interféron : 26,0 %

La bithérapie s’est également révélée moins efficace que les

monothérapies quant à d’autres paramètres tels que la progression

de l’incapacité et le temps écoulé entre le début de l’étude et

l’apparition d’une première poussée. Toutefois, selon les résultats

d’examens par IRM livrés par le Dr Wolinsky, les patients soumis à

la bithérapie présentaient moins de lésions que ceux qui étaient

traités par l’un ou l’autre des médicaments à l’étude.

Ces travaux nous éclairent sur le rapport coûts-avantages de la bithérapie. Le Dr Lublin a précisé que la recherche se poursuivait dans ce domaine ainsi que dans l’amélioration des méthodes de mesure de l’incapacité utilisées lors des essais cliniques.

Passage d’un traitement injectable à un traitement oral

Une

équipe de recherche de la France a entrepris une étude

observationnelle destinée à évaluer l’innocuité et l’efficacité

(capacité de produire des bienfaits) d’un changement de

médicament, passant du natalizumab (Tysabri ^MD,

Biogen) au fingolimod (Gilenya^MD, Novartis

Pharmaceuticals), premier médicament oral approuvé

au Canada pour traiter la forme cyclique

(poussées-rémissions) de SP. Son but : diminuer le risque de

leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), infection

grave du cerveau associée au natalizumab. Selon les résultats

présentés par le Dr Mikael Cohen, le risque de poussée lié à ce

changement de médicament était de 50 %. Au cours de la

période d’épuration (où le patient ne suit aucun traitement), une

aggravation significative de l’incapacité a été observée. De

plus, le tiers des patients qui étaient passés au fingolimod ont

subi au moins une poussée. Ces résultats ont amené les chercheurs

à conclure que le profil d’innocuité du remplacement du

natalizumab par le fingolimod n’est pas suffisamment élevé pour

être considéré comme une option thérapeutique dans le contexte de

la SP.

Résultats positifs d’un essai sur un nouveau modulateur de l’activité du système immunitaire

Le Dr Aaron Miller, du Centre hospitalier Mont Sinaï, a exposé les résultats d’un essai clinique d’innocuité et d’efficacité de la tériflunomide (Aubagio ^MD, Genzyme). Ce médicament oral à prendre une fois par jour vient d’être approuvé aux États-Unis pour le traitement de la forme cyclique (poussées-rémissions) de SP. Au terme des 48 semaines de traitement prévues pour la phase III de l’étude intitulée TOWER, à laquelle participaient 1 200 personnes, le chercheur a observé une réduction de 36,3 % du taux de poussées annuel et de 31,5 % de l’aggravation de l’incapacité. Le Dr Miller conclut que les doses de 7 mg et de 14 mg de tériflunomide ont produit des bienfaits thérapeutiques significatifs et peu d’effets indésirables.

Durée des bienfaits du Tecfidera^MC

Le Dr Bob Fox, de la Clinique de Cleveland, a rendu compte des observations de son équipe relativement à la durée des effets positifs du diméthylfumarate (Tecfidera ^MC, Biogen), médicament oral homologué récemment. Au terme de la phase III de leur évaluation, les chercheurs ont conclu que la dose de 240 mg de diméthylfumarate, prise deux ou trois fois par jour, permettait de réduire de façon significative le taux de poussées de SP, comparativement à un placebo (substance inactive). Cet effet bénéfique a persisté durant une période pouvant aller jusqu’à 61 semaines. Qui plus est, les clichés de l’IRM, obtenus au bout de 24 semaines de traitement, ont révélé une diminution significative des lésions du cerveau. Tous ces résultats ont été observés trois ans après le traitement.

Prolongation des études

Les résultats des phases de prolongation de certaines études ont été communiqués. Les prolongations ont pour but d’évaluer les effets de l’administration prolongée d’un traitement. Elles aident les cliniciens et les personnes aux prises avec la SP à prendre des décisions éclairées quant aux traitements et permettent de voir clairement si l’innocuité et l’efficacité d’un médicament peuvent être maintenues au long cours.

Résultats à long terme de la phase II de l’essai sur un nouveau médicament contre la SP, le daclizumab HYP

• Le Dr Gavin Giovanni et ses collaborateurs européens ont présenté les résultats de la période de prolongation de la phase II de l’étude d’innocuité et d’efficacité sur une formulation de daclizumab à haut rendement (DAC HYP, Biogen Idec et Abbott – Produits biothérapeutiques).
• Le DAC HYP, anticorps présenté sous forme liquide s’est déjà révélé bénéfique chez les personnes présentant la forme cyclique (poussées-rémissions) de SP.
• Selon les résultats de la période de prolongation, des injections mensuelles de DAC HYP contribuaient toujours, au bout d’un an, à diminuer le taux de poussées de SP, la progression de cette maladie et l’activité de la SP mise en évidence par l’IRM.
• Un décès a été enregistré et attribué à des réactions auto-immunes survenues dans le foie.
• En général, le profil d’innocuité du médicament est demeuré le même que celui qui avait été établi lors de l’essai original.
• On s’attend à ce que cette étude soit achevée en septembre 2015.

Laquinimod oral : traitement précoce comparé au traitement retardé

• Le Dr Giancarlo Comi, de l’Italie, a fait état des progrès de la période de prolongation de la phase III de l’étude intitulée ALLEGRO, étude comparative des effets d’un traitement précoce à ceux d’un traitement retardé par le laquinimod oral (Industries pharmaceutiques Teva).
• Le risque d’incapacité était plus faible chez les patients auxquels le traitement actif avait été administré dès la première phase de l’étude que chez les patients qui avaient pris un placebo avant de recevoir le traitement actif au cours de la période de prolongation.
• Les Industries pharmaceutiques Teva ont annoncé le lancement d’une autre étude de phase III, intitulée CONCERTO, laquelle a pour but d’évaluer les effets de diverses doses de laquinimod.

Résultats de l’étude de suivi de trois ans sur le traitement modulateur des cellules B

• Les résultats de la phase II de l’essai clinique sur l’ocrélizumab (Hoffmann-La Roche ltée), traitement ciblant les cellules B, ont montré que ce traitement contribuait à réduire significativement le nombre de lésions mises en évidence par l’IRM ainsi que le taux de poussées annuel de SP, comparativement à la simulation du traitement.
• Selon les données compilées par le Dr Stephen Hauser, au bout de trois ans, l’activité de la maladie était toujours freinée chez les participants qui avaient suivi le traitement durant toute cette période et aucun nouvel effet indésirable grave n’a été relevé.
• L’ocrélizumab fait l’objet d’autres évaluations dans le traitement des formes cyclique (poussées-rémissions) et progressive de SP; cette dernière se caractérise par la diminution graduelle des poussées et l’aggravation des déficits fonctionnels.

Constance dans le profil d’innocuité et d’efficacité de l’alemtuzumab, après trois ans de traitement

• Les données d’une étude de suivi de trois ans, effectuée à la suite des essais cliniques CARE-MS et CARE-MS II sur l’alemtuzumab (Genzyme et Bayer HealthCareProduits pharmaceutiques) ont été présentées par le Dr Edward Fox, de l’équipe de neurologues du Central Texas Neurology Consultants.
• L’alemtuzumab est un anticorps qui cible et détruit les lymphocytes, globules blancs soupçonnés d’attaquer la myéline dans le contexte de la SP.
• Les études d’efficacité n’ont révélé qu’une infime augmentation de l’activité clinique de la SP et de l’activité mise en évidence par l’IRM, mais aucun changement dans le profil d’innocuité.

Effets positifs d’un nouveau traitement par l’interféron à doses réduites

• Le péginterféron bêta-1a, version modifiée de l’interféron bêta-1a d’usage courant, a fait l’objet d’un essai mené auprès de 1 512 patients.
• Cette version de l’interféron peut demeurer plus longtemps dans l’organisme que la version originale, ce qui signifie que le nombre de doses peut être diminué.
• Selon les résultats de l’étude d’innocuité et d’efficacité intitulée ADVANCE, les injections administrées sous la peau toutes les deux ou quatre semaines ont permis de réduire le taux de poussées annuel, la progression de l’incapacité et l’activité des lésions mise en évidence par l’IRM.
• Les futures études permettront de mieux mesurer les bienfaits potentiels de cette alternative plus commode que le traitement traditionnel par l’interféron.

Nouvelles données sur la SP progressive

La forme progressive de SP, pour laquelle des options thérapeutiques n’ont pas été aussi rapidement élaborées que pour la forme cyclique (poussées-rémissions), retient de plus en plus l’attention des chercheurs et des neurologues. De nouvelles techniques d’imagerie, décrites au Congrès de l’ANN, permettent d’obtenir des images plus claires que jamais des lésions de la substance grise du cerveau, qui caractérisent la SP progressive. De nombreux chercheurs tentent également de voir si les traitements actuels peuvent ralentir l’atrophie cérébrale (diminution du volume du cerveau).

SP progressive : potentiel d’un médicament d’usage courant

Des chercheurs ont fait état d’intéressants résultats, à savoir une réduction de la vitesse d’évolution de l’atrophie cérébrale (diminution du volume du cerveau) chez environ le tiers des patients traités par le Gilenya ^MD, comparés aux patients qui avaient reçu de l’interféron bêta-1a ou un placebo. Un essai de plus grande envergure, comprenant plus de 1 000 participants présentant une forme primaire progressive de SP, se déroule actuellement dans le but de mesurer l’ampleur de l’effet que peut avoir ce médicament sur la progression de la SP.

Nouveau traitement prometteur à l’horizon

Les

résultats d’une étude pilote sur l’amiloride ont été communiqués

au cours de la session sur les nouveaux médicaments. Employé dans

le traitement de la tension artérielle, ce médicament oral s’est

déjà montré capable de protéger les fibres nerveuses. C’est pour

cette raison qu’on l’a soumis à un essai mené auprès de 14

personnes présentant la forme progressive primaire de SP. La Dre

Tarunya Arun, de l’Université d’Oxford, a rapporté qu’après trois

ans, le traitement par l’amiloride avait ralenti l’évolution de

l’atrophie cérébrale associée à la forme progressive de SP,

comparativement à la vitesse d’évolution mesurée avant le

traitement. Cette étude marque un tournant important dans la

recherche sur la SP, étant donné qu’elle a reproduit chez

l’humain les résultats obtenus chez l’animal. Il s’agit là d’un

exemple concret de résultats de la recherche fondamentale qui

pourraient déboucher sur un traitement.

Faits marquants de la recherche fondamentale

S’ajoutaient aux sessions sur les traitements de la SP des présentations sur divers sujets tels que les progrès de la recherche fondamentale, les effets de la SP sur la qualité de vie, les facteurs socioéconomiques, la fonction cognitive et la modification des habitudes de vie. En voici quelques exemples :

Poursuite de la recherche sur les biomarqueurs

Les biomarqueurs sont des molécules produites naturellement par l’organisme, qui peuvent révéler ce qui s’y passe ou ce qui s’y est passé. Chez les personnes atteintes de SP, les biomarqueurs s’avèrent très utiles dans la détermination des mécanismes sous-jacents de cette maladie, la progression de celle-ci et les résultats des traitements.

Prédiction possible de la réponse à un traitement à partir de certains signes biologiques

• Les Drs Francisco Quintana et Howard Weiner et leurs collaborateurs, de l’Hôpital Brigham and Women's et de l'École de médecine de Harvard, ont analysé des échantillons de sérum de personnes atteintes de SP traitées par l’acétate de glatiramère, médicament d’usage courant dans le traitement de la SP.
• Les résultats révèlent qu’un répertoire d’anticorps, ou de protéines élaborées par le système immunitaire en présence de substances étrangères, était associé à la réponse clinique au traitement par l’acétate de glatiramère (Copaxone ^MD, Industries pharmaceutiques Teva).
• La poursuite des travaux dans ce domaine pourrait aboutir à l’élaboration de méthodes de prédiction précoce de la réponse au traitement par l’acétate de glatiramère.

Profils d’expression génique indiquant différents stades de la SP

• Le Dr John Tossberg, de Nashville, a communiqué les résultats d’une étude fort intéressante sur les profils d’expression génique en tant qu’indicateurs (biomarqueurs) des divers stades de la SP.
• La recherche effectuée par cette équipe a fait ressortir une augmentation notable de l’expression du gène codant pour la cytokine Il-33 chez les personnes présentant le syndrome clinique isolé (SCI) ou un premier épisode de démyélinisation, comparées aux témoins en santé.
• Les cytokines sont des molécules uniques qui guident les cellules immunitaires dans l’organisme.
• Les patients chez qui la SP a été diagnostiquée après la survenue du SCI ont aussi subi une augmentation spectaculaire du nombre de cytokines Il-33, comparativement aux témoins en santé et aux patients qui en étaient à des stades plus avancés de SP.
• Cette étude laisse supposer que l’augmentation du nombre de cytokines Il-33 pourrait s’avérer un indicateur de l’évolution du SCI vers la SP.

Amélioration de la différenciation entre la SP progressive et la SP cyclique

• Une équipe de chercheurs de Boston a indiqué que les microARN constituent des biomarqueurs grâce auxquels il pourrait être possible de différencier la forme cyclique (poussées-rémissions) de diverses phases de la forme progressive de SP.
• Les microARN sont des segments d’ADN qui participent à l’expression des gènes; il est facile de les recueillir dans le sang à des fins d’analyse.
• Les résultats de cette étude laissent croire que ces molécules pourraient être utilisées pour établir les divers stades de la SP; cela pourrait aider les cliniciens dans le choix du traitement approprié à chaque stade de la maladie, selon la gravité de celle-ci, et permettrait d’instituer un traitement précoce, prévenant ainsi l’apparition de la forme progressive de la SP.

Vitamine D – la controverse persiste

Les données préliminaires d’une étude pilote sur les effets de la vitamine D sur la SP montrent que cette vitamine ne produit aucun changement significatif du nombre de cytokines (substances chimiques qui guident l’activité des cellules immunitaires). Cependant, les chercheurs ont constaté une diminution de l’expression du gène CD161 dans le groupe de personnes qui prenait des doses élevées de vitamine D, comparé au groupe qui en prenait une faible dose. Ce gène se trouve à la surface des lymphocytes Th17, cellules immunitaires reconnues pour leur implication importante dans l’auto-immunité. D’autres études seront nécessaires pour évaluer l’innocuité d’une supplémentation en vitamine D chez les personnes atteintes de SP, la réponse immunologique à un tel traitement et, enfin, l’efficacité clinique de celui-ci.

Le Dr George Ebers, ancien neurologue pratiquant et professeur à London, en Ontario, s’est joint récemment au corps professoral de l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni. Il a livré les résultats de ses récentes observations sur l’interaction entre le risque de SP et la génétique, l’environnement et le taux sanguin de vitamine D. Le chercheur a souligné qu’en Europe, l’incidence de la SP s’accroît à mesure qu’on s’éloigne de l’équateur. Ce fait pourrait être attribuable à une carence en vitamine D, due à l’insuffisance de l’exposition au soleil, chez les peuples européens.

Débat entourant la supplémentation en vitamine D

Le Dr Ebers a participé à un débat visant à déterminer si les données actuelles étaient suffisamment probantes pour recommander une supplémentation en vitamine D afin de prévenir la SP. Il se dit favorable à la prise d’une dose quotidienne de 4 000 UI de vitamine D, soulignant que les études dans ce domaine ont toujours confirmé l’innocuité de l’administration de doses quotidiennes pouvant aller jusqu’à 120 000 UI. Le Dr Ebers a également fait état d’une étude menée en Norvège dans laquelle des participants atteints de rachitisme (état provoqué par une carence en vitamine D) avaient aussi la SP. Ces résultats s’ajoutent aux données croissantes appuyant l’hypothèse d’un lien entre la vitamine D et la SP.

À l’opposé, le Dr Alberto Ascherio, de Boston, au Michigan, croit qu’il vaudrait mieux attendre les résultats d’études d’innocuité à long terme avant de recommander la supplémentation en vitamine D. Il précise que la nature biologique de cette vitamine en rend les effets imprévisibles et que des réactions défavorables à des suppléments vitaminiques (par ex. la vitamine A) ont déjà été observées.

Habitudes de vie et environnement

Exercice et fonction cérébrale

Une petite étude dirigée par les Drs Victoria Leavitt et John DeLuca, de la Fondation Kessler, au New Jersey, avait pour but de mesurer l’impact d’exercices aérobies sur le cerveau. Au moyen de l’IRM et de tests de mémoire, ils ont établi que des exercices aérobies pratiqués durant 30 minutes, trois fois par semaine, durant plus de trois mois permettent d’améliorer la mémoire et d’accroître le volume de l’hippocampe, partie du cerveau impliquée dans la mémoire et d’autres fonctions. Ces résultats préliminaires doivent être vérifiés dans le cadre d’études de suivi.

Grossesse et SP

Barbara

Teter et ses collaborateurs ont rendu compte des effets à long

terme de la grossesse sur la progression de la SP. Des études

antérieures permettaient de croire que le nombre de poussées

diminuait durant la grossesse et augmentait dans le mois suivant

l’accouchement. Les chercheurs ont analysé les données

recueillies auprès de femmes atteintes de SP, dont 1 195 étaient

enceintes et 328 ne l’étaient pas. Résultat : les femmes qui ont

vécu une grossesse atteignent plus tardivement la cote 6 (grave

incapacité) à l’échelle EDSS, comparativement aux femmes qui

n’ont jamais été enceintes, ce qui laisse supposer que la

grossesse a un effet bénéfique à long terme chez les femmes

atteintes de SP. Cependant, il faudra poursuivre les études dans

ce domaine pour confirmer cet effet et voir s’il peut influer sur

la décision des femmes atteintes de SP d’avoir des enfants.

Le point sur l’IVCC

Prévalence de l’IVCC chez les personnes atteintes de SP

Le Dr Robert Fox et ses collaborateurs, de la Clinique de Cleveland et de l’Université Case Western Reserve, ont livré les résultats préliminaires de l’une des sept études sur l’IVCC financées conjointement par la Société canadienne de la SP et la National MS Society (organisme états-unien de la SP). Cette étude regroupait 61 personnes présentant diverses formes de SP et 20 personnes non atteintes de SP. Des séances d’échographie ont été réalisées par des échographistes spécialisés en IVCC, qui ne connaissaient pas la situation particulière des participants. Les résultats ne montrent aucune différence entre le groupe atteint de SP et le groupe non atteint de cette maladie.

SP et traitement de l’IVCC

Les premiers résultats d’une étude clinique comparative à l’insu sur une forme de traitement endovasculaire ont été présentés par les Drs Robert Zivadinov et Adnan Siddiqui et l’équipe de l’Université d’État de New York à Buffalo. Neuf des participants à cette étude ont subi une angioplastie, tandis que les dix autres ont reçu un traitement fictif. Six mois plus tard, les chercheurs ont constaté que le traitement n’avait produit aucun effet indésirable, mais qu’il n’avait pas maintenu l’amélioration du drainage veineux. L’examen des clichés de l’IRM leur a également permis de constater chez les participants dont le drainage veineux était amélioré que l’activité de la SP avait tendance à augmenter.

Conclusion

Le résumé ci-dessus se veut un aperçu des progrès de la recherche en SP qui ont fait l’objet de présentations au 65^e Congrès annuel de l’AAN. En tant que seul organisme bénévole du Canada ayant pour but de stopper la sclérose en plaques, la Société de la SP tient à ce que ses membres, ses employés et ses parties prenantes externes soient informés des percées qui se dessinent à l’horizon dans le domaine de la recherche en SP.

Comme nous l’avons déjà souligné, les chercheurs en SP se consacrent principalement à des études d’innocuité et d’efficacité sur des médicaments actuels et des traitements émergents. De toute évidence, nous disposons aujourd’hui d’un nombre d’options thérapeutiques sans précédent et nous ne cessons d’approfondir les connaissances sur la nature fondamentale de la SP. Bon nombre des études décrites ici ont bénéficié de la collaboration de certains des plus brillants chercheurs et cliniciens du Canada. Nous attendons avec impatience des nouvelles de ces travaux et d’autres études qui nous permettront de mieux comprendre la SP et d’élaborer de nouveaux traitements contre cette maladie.

Avonex est une marque déposée de Biogen Idec.
Copaxone est une marque déposée de Industries pharmaceutiques Teva.
Gilenya est une marque déposée de Novartis.
Tecfidera est une marque déposée de Biogen Idec.
Tysabri est une marque déposée de Biogen Idec et de la pharmaceutique Elan.
Aubagio est une marque déposée de Genzyme.