Contexte
Normalement, les lésions subies par la myéline, substance qui recouvre et qui protège les fibres nerveuses du système nerveux central (SNC), entraînent l’activation d’un mécanisme de réparation complexe, au cours duquel sont générées des cellules productrices de myéline, appelées « oligodendrocytes », qui forment de nouvelles gaines de myéline autour des fibres nerveuses mises à nu (c’est ce qu’on appelle la « remyélinisation »). Chez les personnes atteintes de sclérose en plaques (SP), le processus de remyélinisation connaît des ratés. En fait, il compense de moins en moins bien le processus de destruction de la myéline (démyélinisation) associé à cette maladie, et ce déséquilibre aboutit à une neurodégénérescence (mort des cellules nerveuses), qui se traduit par des incapacités fonctionnelles.
Les chercheurs croient que l’inefficacité du processus de remyélinisation est vraisemblablement un problème multidimensionnel en partie attribuable à l’activité de facteurs qui inhibent la croissance des oligodendrocytes à proximité des lésions de SP. Une équipe de scientifiques de l’Université de Calgary, dont fait partie Samuel Jensen, lauréat d’une bourse de stagiaire de recherche au doctorat stopSP, et qui est dirigée par le Dr V. Wee Yong, chercheur dont les travaux sont subventionnés par la Société de la SP, a étudié de manière approfondie une famille de molécules appelées « protéoglycanes de type sulfate de chondroïtine » (CSPG, de l’anglais chondroitin sulfate proteoglycan), que l’on sait capables d’entraver la croissance des oligodendrocytes. Chez les personnes atteintes de SP, les CSPG s’accumulent dans les régions du SNC où l’on observe une importante démyélinisation (régions appelées « lésions »). Il a été démontré que ces molécules bloquent la croissance des oligodendrocytes dans les cultures cellulaires et qu’elles entravent la remyélinisation chez les animaux porteurs d’une maladie semblable à la SP. L’équipe du Dr Yong a adopté une stratégie double pour déjouer l’action inhibitrice des CSPG : elle a évalué des composés que l’on sait capables de favoriser la croissance des oligodendrocytes tout en bloquant la production des CSPG. Les résultats de ses travaux ont été publiés dans la revue Nature Communications.
Description de l’étude et résultats
L’équipe du Dr Yong cherchait à savoir si les médicaments qui sont réputés pour améliorer ou accélérer la croissance des oligodendrocytes, tels la benztropine, la clémastine, la quétiapine, le clobétasol et le miconazole, sont également capables de neutraliser les effets négatifs des CSPG sur la croissance des oligodendrocytes. Malheureusement, les oligodendrocytes qui ont été mis en culture en présence de CSPG ont accusé un retard de croissance et sont demeurés immatures, et ce, quel que soit le médicament utilisé. Ces résultats négatifs ont contraint l’équipe à revoir sa stratégie initiale et à se pencher plutôt sur une méthode permettant de bloquer la production de CSPG. C’est dans cette perspective qu’elle a choisi de mettre au point un nouveau médicament, la fluorosamine, qui est destiné non pas à stimuler directement la croissance des oligodendrocytes, mais à inhiber la production de CSPG.
Les CSPG présents dans les lésions de SP sont en grande partie produits par les astrocytes, cellules du SNC qui interviennent dans le processus de cicatrisation en cas de lésion du cerveau ou de la moelle épinière. En utilisant la fluorosamine, l’équipe du Dr Yong a réussi à réduire la synthèse des CSPG dans des cultures d’astrocytes et a constaté une normalisation du cycle de développement des oligodendrocytes ensemencés dans les mêmes milieux de culture que ces astrocytes.
Après avoir mis en évidence les effets bénéfiques potentiels de la fluorosamine dans les cultures cellulaires, l’équipe a examiné les effets de ce médicament in vivo (chez des animaux vivants). Comme il fallait s’y attendre, la fluorosamine a réduit le taux de CSPG chez des souris porteuses d’une maladie démyélinisante qui avait été induite par l’administration d’une substance chimique, tout en accélérant la croissance des oligodendrocytes et en améliorant la capacité de remyélinisation des fibres nerveuses mises à nu. L’état des souris qui avaient reçu une solution inactive ne s’est pas amélioré, contrairement à celui des souris qui avaient reçu la fluorosamine.
La dernière série d’expériences réalisées par le Dr Yong et son équipe visait à évaluer les effets thérapeutiques potentiels de la fluorosamine sur la démyélinisation inflammatoire. Comme la majorité des traitements contre la SP atténuent l’une ou l’autre des fonctions du système immunitaire, les chercheurs se sont proposé de vérifier si la fluorosamine influait elle aussi sur le comportement des cellules immunitaires. Ils ont d’abord mis cette hypothèse à l’épreuve en utilisant des cultures cellulaires, et il s’est avéré que la fluorosamine était capable d’inhiber la croissance des lymphocytes T activés (type de globules blancs qui participent aux attaques auto-immunes caractéristiques de la SP). Puis, ils ont démontré à l’aide de souris porteuses d’une maladie comparable à la SP que le traitement par la fluorosamine réduit la gravité des symptômes cliniques présentés par ces animaux (mesuré par le degré d’incapacité observé au niveau de la queue, des pattes avant et des pattes arrières), qu’il soit administré à des fins prophylactiques (c.-à-d. dès l’apparition des symptômes) ou thérapeutiques (en présence d’incapacités importantes).
Commentaires
L’équipe de recherche menée par le Dr Yong a mis au point un nouveau médicament, la fluorosamine, qui inhibe la production de CSPG par les astrocytes. En prévenant l’accumulation de ces molécules nocives, la fluorosamine a favorisé la normalisation du cycle de croissance d’oligodendrocytes mis en culture, elle a accéléré le processus de remyélinisation des fibres nerveuses démyélinisées chez la souris, et elle a atténué les symptômes cliniques présentés par des souris atteintes d’une maladie comparable à la SP. S’il est vrai que de tels résultats sont prometteurs, il faut néanmoins garder à l’esprit que ces expériences ont été menées dans des cultures cellulaires et sur des souris, non pas chez des personnes atteintes de SP. En somme, il reste encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir appliquer ces résultats de recherche à la pratique clinique et tirer parti de leurs éventuelles applications thérapeutiques.
Par ailleurs, l’étude menée par l’équipe du Dr Yong fait ressortir les difficultés inhérentes à la mise au point de traitements contre la SP. Les chercheurs doivent établir des stratégies thérapeutiques qui visent non seulement à inhiber ou à moduler l’activité nocive de certains éléments du système immunitaire tout en stimulant la capacité de remyélinisation du SNC, mais également à neutraliser les molécules inhibitrices sécrétées durant le processus de guérison. Comme l’a constaté l’équipe du Dr Yong, un grand nombre de médicaments qui sont réputés pour stimuler la croissance des oligodendrocytes ne parviennent pas à déjouer l’action des CSPG. Mais ce n’est pas pour autant qu’il faut remettre en cause leur efficacité. En fait, le Dr Yong est d’avis que la stratégie double qui consiste à attaquer le problème sur deux fronts – c’est-à-dire à neutraliser les molécules qui inhibent la croissance des oligodendrocytes tout en stimulant cette dernière – est celle qui s’annonce la plus prometteuse.
Enfin, il s’avère que les astrocytes sont loin d’être aussi nocifs qu’il n’y paraît. En effet, d’après les travaux de recherche menés par le Dr Craig Moore, ancien boursier postdoctoral de la Société de la SP et aujourd’hui chercheur principal d’une étude subventionnée par la Société de la SP, ils jouent un rôle incontournable dans le processus de guérison du SNC, et, dans certaines circonstances favorables, ils produisent des molécules qui stimulent la maturation des oligodendrocytes. En conclusion, l’un des prochains défis à relever pour les chercheurs est de trouver le moyen de cibler uniquement les molécules inhibitrices sécrétées par les astrocytes après les avoir isolées, tout en épargnant les autres molécules produites par ces cellules, qui, elles, ont des effets bénéfiques.
Référence
KEOUGH, M. B., et coll. « An inhibitor of chondroitin sulfate proteoglycan synthesis promotes central nervous system remyeliation », Nature Communications, 2016, doi:10.1038/ncomms11312.